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特殊外科醫院的紅斑狼瘡研究:簡介

全身性紅斑狼瘡研討會 (SLE Workshop) 過去針對紅斑狼瘡研究的簡報內容節錄及更新

Pretima Persad, MPH
Mary Kirkland Center for Lupus Care
Hospital for Special Surgery

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Doruk Erkan, MD, MPH
Associate Attending Rheumatologist, Hospital for Special Surgery
Associate Physician-Scientist, Barbara Volcker Center for Women and Rheumatic Disease
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Kyriakos A. Kirou, MD, DSc, FACP
Director, Lupus Nephritis Program, Hospital for Special Surgery
Clinical Co-Director, Mary Kirkland Center for Lupus Care, Hospital for Special Surgery
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Stephen A. Paget, MD, FACP, FACR
Physician-in-Chief Emeritus, Hospital for Special Surgery
Stephen A. Paget Rheumatology Leadership Chair
  1. 紅斑狼瘡
  2. 基礎研究
  3. 臨床研究
  4. 特殊外科醫院的紅斑狼瘡研究
  5. 特殊外科醫院的抗磷脂綜合症 (Antiphospholipid,APS) 研究
  6. 特殊外科醫院的多學科研究方法

 

 

VI. 特殊外科醫院的多學科研究方法 - 將病患護理與研究結合:

也許現在紅斑狼瘡研究和治療最重要的層面是放在多學科護理中。這是指多位具有不同技能的專業人員,著重在疾病身體與心理影響的各個層面,為每位患者提供整體治療方法。紅斑狼瘡的複雜性就需要這種複雜和多面向的方法。

HSS 擁有全世界最大的風濕科計劃,包括超過 50 位的成人和小兒風濕科醫師。這些醫師與 HSS 其餘的護士、社工人員和放射科醫師緊密合作。此外,其中有 8 位風濕科醫師,稱為「紅斑狼瘡主治醫師」,對於紅斑狼瘡都特別有興趣,而且是瑪麗柯克蘭紅斑狼瘡護理中心的成員。

心血管疾病 (CVD) 預防諮詢計劃 提供免費的心血管疾病評估與教育。CVD 計劃會評估傳統的心臟病風險因子,例如血壓、血糖、膽固醇指數、身體質量指數、飲食和運動習慣、是否吸菸,以及非傳統和與紅斑狼瘡相關的風險因子。為了參與這個計劃,患者需要由特殊外科醫院風濕科醫師護理,並已確診 SLE (紅斑狼瘡) 和/或 aPL (抗磷脂抗體) 陽性。

雖然治療計劃將焦點放在以藥物治療疾病及其症狀,但是每個 HSS 紅斑狼瘡支援計劃的重要工作,由社會工作計劃處提供,包括 LupusLine®Charla de Lupus/Lupus Chat® , 紅斑狼瘡之曙光 - 亞裔關懷聯盟, 以及SLE 研討會, 已提出多元文化社區在情緒和教育方面的關注。患者們不一定都能夠自在地與醫師談論他們的顧慮,或許與其他患有相同疾病的人互相交流比較有益。這些計劃都是由專業的社工人員管理,而且對公眾開放。

也有為我們院內老年病患成立的特別支援和宣導,即60 歲以上老年人宣導發言權計劃 (VOICES 60+ Senior Advocacy Program), 以及協助了解複雜的醫療補助 (Medicaid) 管理護理系統,即醫療補助管理護理教育發言權計劃 (VOICES Medicaid Managed Care Education Program)。 此外,HSS 還提供其他的病患支援服務,例如病例管理牧師心靈照護, 以及 病患宣導

每個星期五早晨聚會的紅斑狼瘡門診,集合了紅斑狼瘡患者護理所有不同的層面。在這個論壇中,許多醫師 (包括風濕科醫師、腎臟病和皮膚科專業人員、心理諮商師和婦產科醫師),連同護士、社工人員和研究協調員,共同為個別紅斑狼瘡患者出現的問題進行討論並提供專業協助。

如果您有興趣參與或深入了解本文中提及的研究和計劃,請撥電話給瑪麗柯克蘭紅斑狼瘡護理中心中心的主管 Pretima Persad, M.P.H.,電話是 (646) 797-8839。 

本文中某些資訊最初是在特殊外科醫院的 SLE 研討會進行簡報的內容。

 

紅斑狼瘡登錄與儲存庫: 在我們的紅斑狼瘡登錄資料庫中,我們收集了診斷為全身性紅斑狼瘡 (SLE) 患者的資料,包括紅斑狼瘡的臨床表現、治療藥物以及實驗檢查結果。 The 儲存庫收集了患者的血液樣本以備研究之用。SLE 登錄資料庫和儲存庫的目的,是為了保留病患的資料與樣本以便進行研究,識別 SLE 的發病原因與治療方法。參與登錄資料庫和儲存庫並不會直接影響病人的護理,收集的資訊是為了進一步了解器官損壞與 SLE 的發病原因。

HSS 有 1000 位以上的 SLE 患者已登錄在登錄資料庫和儲存庫中。我們龐大的資料與樣本收集,已經用於當地研究,並與全美國各大機構共同合作。我們將資料與國際間致力於研究風險因子與生物標記的協會分享,風險因子與生物標記或許能夠預測紅斑狼瘡的風險以及病情的嚴重性。資料與樣本也用來識別對兩種不同治療有所反應的患者。我們希望 SLE 登錄資料庫和儲存庫能夠透過識別符合參與臨床試驗標準的患者,或透過更加了解 SLE 病原學的機制研究,加速新治療方法的探索與開發。

V. 特殊外科醫院的抗磷脂研究

一種稱為抗磷脂綜合症 (Antiphospholipid syndrome,APS)(APS) 的血栓疾病,會自行進展或隨同紅斑狼瘡出現。它會導致流產或血栓問題,進而造成心臟病和中風。抗磷脂綜合症使用血液稀釋劑 (抗凝血劑) 進行治療,幫助預防反覆發生血栓。取決於其嚴重程度,治療藥物包括阿斯匹靈、華法林 (藥品名 Coumadin) 及肝素。HSS 有許多頂尖的醫師和基本/臨床研究員,他們都擁有關於 APS 的大量經驗和知識。

HSS 研究員所推動的目前正在進行或最近完成的 APS 臨床研究包括 (僅列舉幾項): (selected):

RITAPS:治療抗磷脂綜合症排斥抗凝血劑表現的探索性研究 STATINS:Fluvastatin 治療抗磷脂綜合症患者易發炎和易凝血生物標記的療效 Cognition:抗磷脂抗體 (aPL) 陰性的全身性紅斑狼瘡 (SLE) 患者與 aPL 陽性的非 SLE 患者的認知障礙、擴散張量造影 (Diffusion Tensor Imaging) 以及功能性核磁共振造影 (MRI) PROMISSE:預測懷孕篩選結果:抗磷脂抗體綜合症與全身性紅斑狼瘡中的生物標記   APLASA:判別抗磷脂綜合症血栓防治中阿斯匹靈的作用

另一種臨床研究則是健康結果研究,審視病患的治療結果,著眼於病患的生活品質。

 

IV. 特殊外科醫院的紅斑狼瘡研究 

院內一直在進行大量的全球紅斑狼瘡患者的臨床研究。臨床試驗已制定目標,以監看正在接受各種治療的病患,以便對疾病有更多的了解。

特殊外科醫院的瑪麗柯克蘭紅斑狼瘡研究中心得到 Katherine 與 Arnold Snider 設立的 Rheuminations, Inc. 基金會的慷慨贊助與支持。這間研究中心的目標是擴展基礎研究、轉譯研究和臨床研究的提案。

2009 年七月設立的瑪麗柯克蘭紅斑狼瘡護理中心 提供紅斑狼瘡護理和治療的多學科研究方法與臨床病患護理、醫師教育、教育活動和計劃,以及社會工作的支援和計劃。此中心與紅斑狼瘡研究的登錄和實施有著緊密的合作關係。

轉譯研究也是我們機構內紅斑狼瘡研究計劃的主要部分。這項研究主要將基礎研究中的新發現直接運用在患者身上。它也稱為「從實驗室到臨床」研究。

HSS 是Lupus Clinical Trials Consortium, Inc. (LCTC),的一部分,這間機構也得到 Sniders 的贊助。由於過去四十年來生產 FDA 核准的紅斑狼瘡藥物的進展相當緩慢,因此創立了 LCTC,由北美洲最頂尖的 20 幾家紅斑狼瘡治療中心共同為紅斑狼瘡患者製出有效的治療藥物。LCTC 參與許多不同類型的教育活動,主要是講解紅斑狼瘡臨床研究的必要性,以及強調紅斑狼瘡臨床研究的獨特問題,而且最近開始登錄整個北美洲區域的紅斑狼瘡患者。

過去 40 年來唯一獲得 FDA 核准可用於治療紅斑狼瘡的藥物只有一種,就是氯奎寧 (Plaquenil),而其他 Azathioprine、賽克羅邁得和 Prednisone 之類的藥物只是根據臨床經驗而使用的。相較之下,目前就有 20 到 30 種紅斑狼瘡新藥的臨床試驗正在進行。

HSS 研究員已經參與的正在進行或最近完成的多間中心紅斑狼瘡臨床試驗 包括 (僅列舉幾項):

Anti-BlyS (HGS 1006-C1056):階段 III,多間中心,隨機,雙盲,安慰劑控制組,76 週研究計劃,評估紅斑狼瘡患者使用 Belimumab 的療效與安全性;由人類基因組科學公司 (Human Genome Sciences) 贊助。 LISA (MI-CP126):階段 I,隨機,雙盲,安慰劑控制組,開放標籤延伸加大劑量研究,評估全身性紅斑狼瘡患者接受完全人體單源抗體對照干擾素 Alpha 亞型單一 IV 型劑量 Medi-545 的安全性和耐受度;由 MedImmune 贊助。 APRIL (27646):階段 II/III,隨機,雙盲,安慰劑控制組,多中心預期劑量發現階段 II/III 研究 Atacicept Given SQ 治療最近 SLE 發病的實驗對象;由 EMD SERONO 贊助。 IFN3958g:階段 I,隨機,雙盲,安慰劑控制組,全身性紅斑狼瘡成年患者使用單一劑量和多重劑量 rhuMAb INF alpha 的安全性、耐受度和藥物動力學的升級研究;由 Genentech 贊助。 ROSE (IFN4575g):階段 II,隨機,雙盲,安慰劑控制組研究,評估中度到重度全身性紅斑狼瘡患者使用 Rontalizumab (rhuMAb INFalpha) 的療效和安全性;由 Genentech 贊助。 EXPLORER (U2971g):隨機,雙盲,安慰劑控制組,階段 II/III 研究,評估中度到重度全身性紅斑狼瘡實驗對象使用 Rituximab 的療效和安全性;由 Genentech 贊助。 LUNAR (U2970g):階段 III,隨機,雙盲,安慰劑控制組,多中心研究,評估 III 型或 IV 型紅斑狼瘡腎炎實驗對象使用 Rituximab 的療效和安全性;由 Genentech 贊助。 BELONG (WA20500):隨機,雙盲,安慰劑控制組,多中心研究,評估 WHO 或 ISN III 型或 IV 型全身性紅斑狼瘡腎炎患者使用雙劑量 Ocrelizumab 的療效和安全性;由 Genentech 贊助。 NN8360-3559: PROMISSE:預測懷孕篩選結果:抗磷脂抗體綜合症與全身性紅斑狼瘡中的生物標記   治療紅斑狼瘡腎炎的 Mycophenolate Mofetil:預期藥物,隨機,雙盲,活性控制組,多中心試驗,評估使用過黴酚酸酯 (mycophenolate mofetil,MMF) 或賽克羅邁得成功誘導療法的紅斑狼瘡腎炎患者使用 MMF 維持緩解率及腎臟功能的療效和安全性;由 Aspreva 贊助。 IM101075:階段 II/III,多中心,隨機,雙盲,安慰劑控制組研究,評估全身性紅斑狼瘡引發增生性腎絲球體腎炎 (proliferative glomerulonephritis) 實驗對象接受黴酚酸酯 (mycophenolate mofetil) 與糖腎上腺皮質激素 (glucocorticosteroids) 對照使用 Abatacept 與安慰劑的療效與安全性;由 Bristol-Myers Squibb 贊助。 SL105:全身性紅斑狼瘡 (SLE) 活動基因表現 (SAGE) 研究;由 Expression Diagnostics 贊助。

此外,即使一種疾病的新藥通過 FDA 的核准,還可能進行進一步的研究,以便深入評估其安全性,使用不同的劑量或用來治療患有不同疾病的病患等。

每個臨床試驗都有列入標準 (inclusion criteria), 像是您必須符合紅斑狼瘡的診斷標準、特定的年齡族群,另外還有排除標準 (exclusion criteria), 像是您沒有癌症、嚴重感染、嚴重腎臟病等。每個臨床試驗的標準都不一樣。

臨床試驗的「黃金標準」設計包括:

隨機組和控制組, 其中一半的病患是隨機挑選,可以接受新藥,而另一半則是服用較舊的藥物或安慰劑 (糖藥片),做為控制組。 雙盲, 是醫師或患者都不知道誰接受新藥與舊藥或安慰劑,因此在報告中不會產生偏見。

I. 紅斑狼瘡 

全身性紅斑狼瘡 也稱為「紅斑狼瘡」) 也稱為「紅斑狼瘡」) 是全身性自體免疫疾病。全身性表示可以造成一般性的症狀,簡單舉幾個例子,像是發燒、關節痛脹和疲倦。紅斑狼瘡會影響身體的任何器官,包括心臟、肺臟、眼睛、皮膚、血液、腎臟和肝臟。自體免疫表示免疫系統攻擊自身。

紅斑狼瘡較常發生於生育年齡的婦女,比例為 9 比 1。常見症狀有皮疹 (通常是臉頰兩側出現蝴蝶疹)、關節炎、腎臟疾病、口腔潰瘍 (口瘡)、神經系統疾病、掉髮、發燒和疲倦。

治療紅斑狼瘡患者時,風濕科醫師的目標是:a) 緩解紅斑狼瘡發病的症狀;b) 預防紅斑狼瘡損害器官,例如腎臟衰竭而需要洗腎;c) 預防藥物不良反應,例如服用皮質類固醇而引起的骨質疏鬆; 以及 d) 最終達到臨床意義上的康復。有許多藥物 可供選擇用來治療紅斑狼瘡,例如皮質類固醇、抗瘧疾藥物 (例如奎寧,也稱為氯奎寧) 以及免疫抑制藥物 (例如 azathioprine 或 mycophenolate mofetil)。

紅斑狼瘡的相關研究最近在全球變得非常熱門,不但進行了多項研究,他們的成果品質以及所提供的支援,也取得相當可觀的進展。透過瑪麗柯克蘭紅斑狼瘡研究和紅斑狼瘡護理, 中心,特殊外科醫院得以推展紅斑狼瘡的基礎研究、轉譯研究和臨床研究。分析紅斑狼瘡的發病機制將有助於發展出更適合此疾病的治療方法。

II. 基礎研究 

基礎研究是在實驗室進行對紅斑狼瘡這類疾病很重要的核酸與蛋白質的研究,以疾病的細胞 (動物或人類) 和動物模型進行實驗。基礎研究會針對紅斑狼瘡調查疾病的基因、血液或組織中的因子 (蛋白質) 以及其相互作用。

當基礎研究針對人體直接進行,且可能直接進入疾病診斷與治療的實際應用時,稱為轉譯研究

為了更了解基礎研究,下列資訊可能很有用:

免疫系統是為了防止入侵者 (例如病毒或細菌) 傷害我們的身體。系統在血液中擁有多個「軍隊」,例如有陸軍、海軍和特種部隊分別負責執行不同的任務,而且擁有小至子彈、大至巡弋飛彈等各種武器配備。它主要是為了預防感染。例如,如果感冒病毒入侵,您會打噴嚏和流鼻水兩三天,但是幾天內,病情就會好轉,因為這些軍隊各自完成了任務。

抗原 是觸發免疫系統採取行動的分子。抗原是身體視為外來物質 (入侵者) 的任何蛋白質。

T 淋巴細胞是主要的免疫搬運工,即交通警察。它們也有記憶,因此知道它們面對哪種入侵者。T 淋巴細胞決定是否要調動其他軍隊。T 淋巴細胞經常刺激採取行動的其中一種細胞類型是 B 淋巴細胞。

B 淋巴細胞接到指令產生抗體,黏到入侵者上,以便摧毀入侵者或阻止它的行動。

抗體是與入侵者作戰的蛋白質。當抗體鎖定入侵的蛋白質時,就會摧毀它們。免疫系統使用複雜的調整機制,避免攻擊自體抗原。這些機制在紅斑狼瘡無法正常運作,因此讓一些產生的抗體攻擊自己,這些就稱為「自體抗體」。最典型的例子就是在 95% 紅斑狼瘡患者上出現的抗核抗體 (antinuclear antibody,ANA)。

補體系統是血液中另一組蛋白質,具有增強和輔助抗體的功能。因此,在紅斑狼瘡疾病中,會連同 ANA 一起進行破壞。

免疫系統異常 – 雖然健康人體的免疫系統永遠都在巡邏,維護我們的健康,但是在紅斑狼瘡患者身上,免疫系統過度反應,形成抗體,對抗我們的關節、皮膚或其他身體部位的細胞。在紅斑狼瘡中,T 淋巴細胞會刺激 B 淋巴細胞產生自體抗體,攻擊自身的器官。我們正在尋找一些方法,希望能夠抑制製造這些異常抗體,卻不摧毀需要保護和對抗感染的其他免疫系統。這類標靶免疫系統抑制不會產生目前覆蓋免疫抑制所造成的許多感染風險。

 

III. 臨床研究

臨床研究涉及新藥安全性和療效的大量病患研究,以便在藥品上市給一般大眾服用前,先獲得美國食品藥物管理局 (FDA) 的核准。

臨床研究試驗通常要完成三個階段:

階段 I試驗是首次將藥品用在人體上,單純為了判斷其安全性。這個階段通常只需要幾個實驗對象,有健康的志願者,也有病情較輕的志願病患。 階段 II 試驗是為了探測藥物的療效,以及人體對藥物的反應 (吸收和分解的過程,以及療效最好的劑量),並持續監看其安全性。此時是研究志願病患。這個階段的規模會大於階段 I 試驗的規模。 階段 III試驗是大型試驗比較新藥與之前規範治療或安慰劑 (非活性藥物) 的療效。同樣地,此時也是研究志願病患。

 

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