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Benlysta® (belimumab):即將問世的治療紅斑狼瘡新藥

A brief history of the clinical trials leading to the FDA's eventual approval of the first new lupus drug in over 50 years


Kyriakos A. Kirou, MD, FACR

特殊外科醫院,助理主治醫師
威爾康乃爾醫學院,醫學助理教授
瑪麗柯克蘭紅斑狼瘡護理中心,臨床主任

Doruk Erkan, MD

特殊外科醫院,風濕免疫科助理主治醫師
威爾康乃爾醫學院,醫學助理教授
芭芭拉沃爾克中心 (Barbara Volcker Center) 婦女暨風濕免疫疾病科副醫師科學家?

Pretima Persad, MPH
瑪麗柯克蘭紅斑狼瘡護理中心
特殊外科醫院

Benlysta® has now been approved for patients with lupus. Read below to learn more about the clinical trials leading to its approval by the FDA.

The Study: BLISS-52

2009 年 7 月 20 日,人類基因組科學公司 (Human Genome Sciences) 與荷商葛蘭素史克藥廠 (GlaxoSmithKline) 宣布,第三期雙盲安慰劑控制組紅斑狼瘡的臨床試驗,獲得良好的效果。

這個為期 52 週的研究 (也稱為 BLISS-52),登錄了北美以外 13 個國家中 865 例目前罹患紅斑狼瘡且隨機發病的患者,除了標準治療紅斑狼瘡藥物之外,再給予紅斑狼瘡患者 10mg/kg 的活性藥物 (Belimumab,也稱為 Benlysta)、1 mg/kg 的活性藥物或安慰劑 (不含活性藥物)。

只有符合美國風濕病學院 (American College of Rheumatology) 相關紅斑狼瘡標準、目前罹患紅斑狼瘡而且維持穩定治療方案 (不包括其他生物療法或塞克羅邁得療法) 的病患,才有資格參加這個試驗。紅斑狼瘡性腎臟病以及因紅斑狼瘡引發神經症狀的患者也排除在外。研究的藥物是透過靜脈注射給藥,前兩劑是每兩個星期注射一次,之後則是每四個星期注射一次。

這項研究達到了主要預期結果,使患者的 SELENA SLEDAI 評分 (一個檢測紅斑狼瘡在各個器官活性的綜合性指數) 比原來降低了四個或更多百分點,而其他臨床檢測 (醫師整體評估 (PGA)) 和 BILAG (另一個臨床檢測疾病活動度的指數) 也都指出患者沒有出現病情惡化的現象。

當 Benlysta 為 10mg/kg、1 mg/kg 和安慰劑時,其反應率分別為 57.6%、51.7% 和 43.6% (服用活性藥物患者的反應率明顯較高)。除了改善各項關於疾病活動度的臨床檢測結果,患者還能夠減少服用類固醇的劑量。值得注意的是,與安慰劑組相比,該藥物的耐受性好、安全性高、感染率低。

藥物:Benlysta®

Benlysta® 是一種完全人類單株抗體,可阻斷一種稱作 B 淋巴細胞刺激器 (B lymphocyte stimulator,BLyS) 蛋白的活性。這種蛋白能夠活化 B 細胞而產生自體抗體 (針對自身的抗體),這種自體抗體會促使紅斑狼瘡患者組織的損傷。

對患者及其醫師的意義為何?

本研究結果顯示,Benlysta® 有可能成為幾十年來首次為紅斑狼瘡患者批准治療紅斑狼瘡的藥物。研究結果令紅斑狼瘡患者和醫生振奮,因為目前缺乏一種能夠安全有效治療紅斑狼瘡的藥物。

根據我們從這個研究中得到的訊息,Benlysta® 很可能用來治療服用一或多種現有藥物如羥氯奎寧 (Hydroxychloroquine)、黴酚酸酯 (Mycophenolate mofetil) 和/或硫唑嘌呤 (Azathioprine) 後產生不良反應的紅斑狼瘡患者。目前還不清楚 Benlysta® 在治療紅斑狼瘡性腎炎和紅斑狼瘡性神經系統損傷 (紅斑狼瘡最嚴重表現形式的其中兩種) 方面是否同樣有效。

Benlysta® 的研發藥廠人類基因組科學公司與荷商葛蘭素史克藥廠共同參與研發及銷售。他們進行了第二次第三期試驗 (BLISS-76,在北美和歐洲進行,特殊外科醫院是參與的研究中心之一)。這兩家公司正計劃在明年上半年申請監管部門的審批。

附錄 (11/2/09):

BLISS-76:第二次 Benlysta® 試驗同樣成功地達到主要試驗指標

BLISS-76 實驗結果於 2009 年 11 月 2 日發佈。這次的試驗在北美和歐洲進行,其試驗設計與 BLISS-52 相同,只不過研究延長為 76 週。有 275 名患者使用安慰劑,271 名患者使用 Belimumab 1mg/Kg,而 273 名患者使用 Belimumab 10mg/Kg。與 BLISS-52 類似,只有 ANA (= 1:80 效價) 和/或抗雙螺旋 DNA 自體抗體血清反映為陽性的紅斑狼瘡患者參與實驗。

主要成果是在第 52 週對全身性紅斑狼瘡反應指數 (SLE Responder Index) 有反應的患者百分比 (定義為改善患者四個或更多百分點的 SELENA SLEDAI 評分,並在醫師整體評估 (PGA) 和 BILAG 中沒有顯著惡化)。Benlysta® 10mg/kg 組、Benlysta 1mg/kg 組和安慰劑組的反應率分別為 43.2%、40.6% 和 33.8%。只有較高劑量的 Benlysta® 明顯比安慰劑更有效。

第二次的研究成果,包括能夠減少類固醇劑量,也證實活性藥物較有效果,但是不如 BLISS-52 試驗一樣強效。與安慰劑組相比,該藥物的耐受性好、安全性高、感染率低。

兩次 Benlysta® 試驗所得到的正面結果受到免疫風濕學界的好評,認為是治療紅斑狼瘡的一大躍進。根據這些臨床試驗,預計這種治療 SLE 的新藥在不久將通過 FDA 審查,這個消息讓患者和醫師都很興奮。更重要的是,這些試驗提供很好的參考,以便設計更好的紅斑狼瘡臨床試驗,預計其他新的治療藥物試驗將會紛紛起而效尤。

附錄 (11/30/10):

1. 美國食品與藥物管理局諮詢委會員 (FDA Advisory Committee) 建議批准 Benlysta®。
2. 更多正面臨床試驗數據在 2010 年 11 月於 ACR 會議上發表。

2010 年 11 月 16 日,經過一天的科學專題報告、聽證會和詳細的討論,關節炎諮詢委員會 (Arthritis Advisory Committee) 在一個公開論壇發表聲明,以 13 票對 2 票的表決結果,建議美國食品藥物管理局 (FDA) 通過使用 belimumab 降低活性、自體抗體呈陽性的全身性紅斑狼瘡 (SLE) 成年患者疾病活動度的提案。如果通過的話,由人類基因組科學公司及其合作的荷商葛蘭素史克藥廠研發的 belimumab,會成為 50 幾年來第 1 個治療紅斑狼瘡的新藥。

雖然 FDA 並不一定會遵循委員會的建議,但通常都會採行。FDA 預計年底將作出關於批准 belimumab 上市的決定。

BRIGHT/CD38BRIGHT), 降低,但是保留了記憶 B 細胞 (CD20+/CD27+) 以及先前免疫保護的效價。

根據這些數據,我們相信,與現有治療方法相比,這種治療紅斑狼瘡的藥物最終獲得批准時,它將為 SLE 患者提供相對可靠的和安全的治療選擇。它也將促使患者減少使用糖皮質素 (類固醇),這類藥品被證明具有高風險的毒性。我們還需要更多的研究數據,才能推薦這種藥物來治療更嚴重的紅斑狼瘡疾病,特別是針對因為患有腎炎 與神經疾病而被排除在 BLISS 試驗以外的患者。

附錄 (3/11/11):

1. FDA approves Benlysta®.

On March 9, 2011, the FDA approved Benlysta® for use in patients with lupus. 

參考資料

  1. Human Genome Sciences. July 20, 2009. "Human Genome Sciences and GlaxoSmithKline Announce Positive Phase 3 Study Results for Benlysta®."
  2. Human Genome Sciences. November 2, 2009. "Human Genome Sciences and GlaxoSmithKline Announce Positive Results in Second of Two Phase 3 Trials of Benlysta®# in Systemic Lupus Erythematosus."
  3. Alliance for Lupus Research: FDA Advisory Committee recommends approval of the first new lupus treatment in more than 50 years.

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